Historický vývoj a prírodné podmienky spôsobili, že Záhorie patrí k najmenej zaľudneným oblastiam Slovenska. V roku 1991 žilo v okrese Senica a v záhorskej časti okresu Bratislava – vidiek 192-tisíc obyvateľov. Hustota osídlenia je 85 obyvateľov na km2, kým slovenský priemer dosahuje hodnotu až 108 obyvateľov na km2. V súčasnosti žije viac ako polovica obyvateľstva v mestách. Vo vymedzenom území sa nachádza osem miest: Senica, Malacky, Skalica, Myjava, Holíč, Brezová po d Bradlom, Gbely a Stupava. Z hľadiska počtu obyvateľov je najväčšia Senica (20-tisíc obyvateľov) a Malacky (18-tisíc obyvateľov). Naopak najmenšou obcou na Záhorí je Koválovec, ktorý má iba 157 obyvateľov. V posledných troch desaťročiach najväčšmi rástlo okresné mesto Senica, kde sa v porovnaní s rokom 1961 zvýšil počet obyvateľov o takmer 140 percent. Z hľadiska rozlohy sú najviac mestom Malacky, ktoré sa rozkladajú na ploche 7 109 ha, najmenšou obcou je Trnovec s plochou chotára 253 ha.

Ekonomicky aktívne obyvateľstvo je zamestnané predovšetkým v potravinárskom priemysle, ktorý je zastúpený vo všetkých mestách, v strojárskom priemysle (Malacky, Myjava), v priemysle stavebných hmôt (Rohožník, Veľké Leváre), v chemickom priemysle (Senica) a v drevárskom priemysle (oblasť pod Malými Karpatmi). V poľnohospodárstve, ktoré má na Záhorí bohaté tradície najmä v pestovaní zeleniny, pracuje len 16 percent obyvateľov v produktívnom veku. Na druhej strane sa neustále zvyšuje podiel zamestnaných v službách (takmer 38 percent).Pracovné príležitosti sa sústreďujú najmä v mestských a v Bratislave. Z takmer dvoch tretín obcí odchádza za prácou viac ako 60 percent ekonomicky aktívneho obyvateľstva. V poslednom období nastáva v súvislosti s rozvojom podnikania čiastočný pokles v pohybe za prácou, na druhej strane sa však zvyšuje počet obyvateľov, ktorí pracujú trvalo alebo sezónne v Rakúsku.